У нас уже
176407
рефератов, курсовых и дипломных работ
Сделать закладку на сайт
Главная
Сделать заказ
Готовые работы
Почему именно мы?
Ценовая политика
Как оплатить?
Подбор персонала
О нас
Творчество авторов
Быстрый переход к готовым работам
Контрольные
Рефераты
Отчеты
Курсовые
Дипломы
Диссертации
Мнение посетителей:
Понравилось
Не понравилось
Книга жалоб
и предложений
Название
Синтез и фармакологические исследования Биядерных гетероциклов на основе тетрагидропирана, пиперидина и тропана
Количество страниц
111
ВУЗ
МГИУ
Год сдачи
2010
Бесплатно Скачать
23309.doc
Содержание
Содержание
Оглавление.
1. Введение 1
2 Литературный обзор 3
2 1 Пирановые и пиперидиновые системы, замещенные
при С-4 атоме углерода 3
2 2, Конденсированные пирановые и пиперидиновые системы, сочлененные с пятичленным кольцом и содержащие два и более гетероатома 7
2 2.1. Пирано-изоксазольные системы 7
2 2 2 Пирано-пиррольные, пиразольные, тиофеновые и
пиперидин-пиразольные соединения 10
Щ
2 3. Конденсированные пирановые и пиперидиновые системы сочлененные с шестичленным кольцом и содержащие один и более гетероатом 15
2 3.1 Пирано-пиридиновые системы 15
2 3 2 Пиперидин-пиридиновые производные и их аналоги 22
2 4. Декагидроизохинолиновые производные и их
тЬ фармакологическая активность 27
3 Обсуждение результатов 33 3.1 Синтез 1,3 - дикарбонильных соединений
2,2-диметилтетрагидропирана и пиперидонов-4 33
3 2 Алифатические и гетероциклические непредельные
кетоны на основе пиперидина, тропана и а-тетралона 39 3 3 Регио - и стереохимические особенности взаимодействия 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с халконом в условиях реакции Михаэля Синтез 1,5-дикарбонильных производных пиперидонов-4 43
3 3.1. Анализ конформационного поведения пиперидиновых,
тропановых и азабицикло[3 3.1]нонановых производных 50 3 4 Дизайн и синтез новых потенциальных
лигандов ц - и 8-опиатных рецепторов 55
3.4.1. Синтез декагидро-4а-оксиизохинолиновых и
декагидроизохроменовых производных,
аннелирование по Робинсону 58
3.5. Синтез пятичленных гетероциклов на основе
непредельных кетонов тропана,
пиперидина и а-тетралона 67
3.5.1. Синтез новых конденсированных биядерных
гетероциклов на основе 1,3- и 1,5-дикарбонильных
соединений 70
3 6 Фармакологическая часть 78
4 Экспериментальная часть 83 4 1. Получение арилиденовых, 1,3-и 1,5-дикарбонильных
соединений 84
тг 4 1.1 Получение енаминов К-метилпиперидона-4 и 2,2-
диметилтетрагидропиранона-4 84
4 12 Синтез 1,3-дикарбонильных соединений
2,2- диметилтетрагидропирана 85
4 2. Синтез замещенных халконов, как реагентов
для синтеза 1,5-дикарбонильных и
декагидроизохинолиновых производных 86
4 3. Получение алифатических и гетероциклических
еноновых производных на основе
1,2,5-триметилпиперидин-4-она, тропинона-3 и а-тетралона 88
4.4 Синтез 1,5-дикарбонильных соединений
2,2-диметилтерагидропирана, N-замещенных пиперидинов, тропана и а-тетралона 89
4 5 Синтез азабицикло[3 3.1]нонан-9-онов 92
4 6 Получение декагидро-4а-оксиизохинолиновых
производных на основе N-замещенных пиперидин-4-онов 94
4 6.1. Получение декагидро-4а-изохромена из
2,2-диметилтетрагидропиран-4-она 96
4 7 Гетероциклизация арилиденовых, 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений 97 . 4 7.1. Синтез пятичленных конденсированных гетероциклов
на основе диенона тропана 97
4 7 2 Синтез пирано[4,3-с]пиразольных и
пирано[4,3-с]изоксазольных производных 98
4 7 3 Получение дигидропирано[4,3-Ь]пиридиновых и
5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновых производных 99
4.7.4 Получение конденсированных т> диазатрицикло[7.2 1 0~2,7~]додека-2,4,6-триенов 100
4 8. Экспериментальная фармакологическая часть 101
5 Приложение 109
6 Выводы ПО 7. Список литературы 111
1.Введение.
Одной из актуальных проблем современной медицины продолжает оставаться борьба с наркозависимостью, вызванной морфином и его синтетическими аналогами В настоящее время во всем мире ведутся интенсивные исследования в области поиска и создания новых анальгетических средств и их антагонистов. Это объясняется прежде всего тем, что применяемые агонисты и антагонисты опиатных рецепторов не полностью отвечают' современным требованиям практической медицины из-за наличия у них ряда нежелательных побочных эффектов Среди многообразия классов органических веществ, обладающих обезболивающей и другой фармакологической активностью, ведущее место занимают насыщенные азотистые гетероциклы и, в частности, производные пиперидина Кроме того, они составляют структурную основу ряда природных соединений, алкалоидов, азастероидов, нейротоксинов и т д В связи с этим исследование замещенных тетрагидропиранов, пиперидинов, тропанов в плане их использования в синтезе биологически активных соединений является важной проблемой, позволяющей, наряду с фундаментальными вопросами стереохимии и конформационного анализа, решать прикладные задачи по созданию новых лекарственных средств. На данный момент практически не изучены синтетические и прикладные аспекты пирано[4,3-с]пиразольных, изоксазольных, пиридиновых, а также 4а-гидроксидекагидроизохинолин-6-оновых и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновых производных Также в литературе отсутствуют сведения относительно стереохимического поведения и фармакологической активности вышеперечисленных классов биядерных гетероциклов Зачастую выбор и разработка синтеза предшественников целевого продукта оказываются не оптимальными, например, синтез Р-дикарбонильных
соединений на основе пиперидина и 2,2-диметилтетрагидропирана Последние достижения прикладной химии линейно замещенных и поликонденсированных пиперидинов и тропанов показывают, что это направление является перспективной и многообещающей областью Синтез таких соединений не требует специфических катализаторов и использования дорогих установок Фармакологические исследования в ряду синтезированных пиперидинов и тропанов, ориентированные на поиск новых анальгетиков и их антагонистов^ проведены до нас не были
Целью работы является разработка синтетических подходов к получению различных декагидро-4а-гидроксиизохинолин-б-онов, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинов, азабицикло[3 2.1]нонан-9-онов и конденсированных систем на основе 2,2-диметилтетрагидропирана, изучение регио- и стереохимических особенностей взаимодействия 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с халконом, дизайн и синтез новых потенциальных лигандов ц,- 5-и к-опиатных рецепторов в ряду декагидро-4а-изохинолин-6-оновых производных, изучение конформационного поведения 1,5-дикарбонильных соединений Л^-замещенных пиперидинов и тропана, исследование синтезированных соединений на функциональную *0 активность опиатных рецепторов на модели изолированных органов
2Литературный обзор.
2.1. Пирановые и пиперидиновые системы, замещенные при * С-4 атоме углерода.
В литературе присутствует достаточное количество информации о производных пиранового ряда, замещенных в С-4 положении кольца Среди них существуют соединения, обладающие анальгетической, противовоспалительной, противорвотнои и антиаллергенной видами активностей
Данных о биологической активности 4-замещенных аминосоединений тетрагидропиранового ряда в литературе очень мало1. С целью исследования биологических свойств таких аминов авторами2 были изучены некоторые пути синтеза С-4 замещенных 2,2-диметилтетрагидропирановых производных Было показано, что при взаимодействии 2,2-диметилтетрагидро-4-формилпирана 1 с
винилацетиленом образуются непредельный спирт 2
Гидратация винилацетиленового карбинола 2 приводит к дивинилкетону 3, при взаимодействии которого с метиламином получают спиропирано-пипиридиновую систему 4 Взаимодействием альдегида 1 с цианистым водородом получают оксинитрил 5, гидрированием которого приходят к амину 6.
Позднее была опубликована работа3, посвященная изучению присоединения N-метил-Р-аланиннитрила к а-бромпроизводнуму 2,2-диметилтетрагидропирана 7 с последующим гидрированием получающегося продукта
Вг,
В результате было получено новое спиропроизводное 2,2-диметилтетрагидропирана 8
Авторами статьи4 проводилась работа по гетероциклизации этилового эфира а-этоксиметилен-Р-(2,2-диметилтетрагидропиранил-4)-Р-оксопропионовой кислоты 9 с рядом бинуклеофилов замещенными гидразинами, о-фенилендиамином, мочевиной, тиомочевинной
Таким образом было показано принципиальное различие в поведении эфира 9 к ряду бинуклеофильных частиц Установлено, что почти все синтезированные соединения в той или иной степени предупреждают клонические судороги и обладают транквилизирующим действием
Позднее в работе5 была изучена реакция эфира 2,2-
диметилтетрагидропиранил-4-пропиоловой кислоты 14 с р-фторфенилгидразидом, которая приводит к эфирам изомерных тетрагидропиранилзамещенных 1-арилтриазокарбоновых кислот 15, 16 которые были разделены дробной кристаллизацией
Не менее важными являются производные пиперидина, в большинстве своем применяющиеся в качестве антипсихотических, нейролептических и анальгетических средств В настоящее время проводится большое количество исследований в области синтеза и поиска новых лекарственных средств в ряду пиперидиновых производных В работе6 авторами были синтезированы новые азаспироалкенкарбоксилаты
Взаимодействием 1-фенил-1,3,8-триазоспиро[4,5]декана 17 с 1-этоксикарбонилпиперидоном-4, с последующим гидрированием промежуточного продукта, было получено соединение 19 являющееся потенциальным лигандом мускариновых рецепторов
Реакцией ароматических альдегидов с Лг-(1,2,5-триметил-4-пиперидил)аминоэтанолом 20 образуются 3-(1,2,5-триметил-4-пиперидил)-2-арилзамещенные оксазолидины 21 с высокими выходами7 В аналогичной работе8 были синтезированы новые спиросоединения на основе тропинона-3 Реакцией тропан-3-она 22 с аминоэтанолом было получено основание Шиффа тропинона 23, каталитическое гидрирование которого при комнатной температуре приводит к смеси эндо- и экзо-изомеров 24 Полученный промежуточный продукт 24 был введен в реакцию циклизации с рядом ароматических альдегидов бензальдегид, 4-метоксибензальдегид, 4-бромбензальдегид, 3,4-диметоксибензальдегид, 4-К(СНз)2-бензальдегид в присутствии каталитических количеств р-толуолсульфокислоты Были получены 3-(2-арилоксазолидин-3-ил)тропаны 25-29
NH2CH2CH2OH
ОН о
R
22 23 24 25-29
Использование уретана 30 в качестве исходного соединения в конденсации с бензиламиноэтанолом приводит к образованию З-бензоилоксазолидин-2-спиро-3',8'-карбэтоксинортропанона 31.
Pli Авторами9 было показано, что ряд синтезированных спиро[2//-1бензопиран-2,4'-пиперидин]-7У-тетрагидронафтил производных, в частности, соединение 32, проявляют антиаритмическую активность
MeSO2NH
2.2. Конденсированные пирановые и пиперидиновые
системы, сочлененные с пятичленным кольцом
содержащие два и более гетероатома.
2.2.1. Пирано-изоксазольные системы.
Известно, что многие производные изоксазолов обладают антибактериальными и антитуберкулезными свойствами10. В работе11 были синтезированы производные изоксазола 34, 35 При взаимодействии 2,2-диметилтетрагидро-5-формилпиран-4-она 33 с гидрохлоридом гидроксиламина ц
ледяной уксусной кислоте при температуре 70-80°С образуются оба продукта 34 и 35 Было найдено, что при растворении 35 в холодной щелочи происходит его деструкция, приводящая к 2,2-диметилтетрагидро-5-нитрилтетрагидропиран-4-ону Соединение 34 в этих условиях остается без изменения
О О
NH2OHHCI
О 35
Авторами12 была изучена реакция присоединения бензонитрилоксида и N-бензоилфенилнитрона к (5RS, б/?5)-6-этил-5,6-дигидро-5-метил-2Я-пиран-2-ону 36 Конечными продуктами в ходе этого превращения являются пирано-изоксазолидины 37, 38 Реакции протекают стереоселективно и приводят к образованию смн-продуктов по отношению к метальному заместителю в С(5)-положении пиранового кольца Было найдено, что метилирование нитроновых аддуктов метилиодидом в присутствии такого основания, как LDA, сопровождается раскрытием цикла с последующей рециклизациеи, приводящей к метилированому пирано-изоксазолидину
Помимо синтетической части были проведены квантово-механические расчеты и предложены возможные конформации, в которых может находиться конечный продукт 37.
Работа13 была посвящена синтезу 1,2-оксазольных производных пирана 40
Взаимодействием 3-ацетил-6,6-диметилдигидро-2#-пиран-2,4(3//)-диона 39 с гидрохлоридом гидроксиламина при нагревании реакционной смеси в пиридине было получено соединение 40 с высоким выходом Гидролиз 3,6,6-триметил-6,7-дигидро-4./7-пирано[3,4-аГ]изоксазол-4-она 40 в избытке гидразин-гидрата сопровождается раскрытием лактамового цикла и приводит к производному 41.
Не менее интересной является работа14 в которой было показано, что синтезированная 6,6-диметил-6,7-дигидро-3//-пирано[4,3-с]изоксазол-4-
карбоновая кислота 42 в дозе 200 мг/кг проявляет анальгетическую, противовоспалительную и антиаллергенную виды активностей
О ХООН 42
Взаимодействие этил 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-гидрокси-6-метил-2-пирон-3 -ил)-2-бутеноата 43 с гидрохлоридом гидроксиламина в спирте при нагревании реакционной смеси в течение трех часов приводит к образованию только пираноизоксазольного производного 44 с высоким выходом15.
N ОН
COOEt
NH2OHHCI_ ЕЮН
COOEt
2.2.2. Пирано-пирольные, пиразольные, тиофеновые и пиперидин-
пиразольные соединения.
Из литературных данных известно, что пирано-пирольная система была впервые* получена Карром16, и лежит в основе многих веществ, проявляющих различные виды фармакологической активности. Норавяном АС и сотрудниками17 была проведена целая серия реакций, приводящих к 2-амино-1-ацетил-5,5-диметил-3-циан-4,5,6,7-тетрагидропиролло[2,3-с]пирану 48 На первоначальном этапе была проведена реакция формилирования 2,2-диметилтетрагидропиран-4-она 1 с последующей его трансформацией в 5-аминоацетил-2,2-диметилтетрагидропиран-4-он 46 Взаимодействие последнего с малондинитрилом приводит к пирано-пирольной системе 47, нагреванием которой в пиридине получают свободное основание 48,
О О Q
Другой интересной особенностью является создание пирано-тиофеновых
гетероциклических систем. Целью работы18 было выяснение механизма протекания реакции и определение структуры промежуточного соединения, образующегося при синтезе 2-аминотиофена, конденсированного с шестичленным насыщенным гетероциклом
о s CH2(CN)2 NC. r I S NC
B~ > J 49 J 50
Было показано, что промежуточными продуктами в исследуемой реакции являются ненасыщенные нитрилы, которые гетероциклизуются с серой приводя к производным 50.
В работе19 была синтезирована новая серия пирано[3,4-с]пиразольных производных Взаимодействием производных фенацетилпиразолкарбоновой кислоты 52, полученной в результате гидролиза ее сложного эфира 51, с тионилхлоридом в бензоле привело к образованию пиранопиразольных производных 53 Ph. Ph. ph
EtOOC -N
О Н 53
Шантегрес Б. и Желин С 20 синтезировали ряд 3-оксо-2-фенил-6,7-дигидро-2Я-пирано[4,3-с]пиразольных производных, исходя из 4-ацетил-3-винил-2-пиразолин-5-онов 54. Полученные с хорошими выходом производные 54 были изучены в реакции внутримолекулярной циклизации в присутствии серной кислоты Было показано, что реакция протекает гладко, без образования побочных продуктов, в течение 12 часов приводя к единственному продукту 55.
Более поздняя работа21 посвящена исследованию реакции дихлорвинилпирана 56 с замещенными гидразинами приводящая только к пирано[4,3-с]пиразол-4(2//)-онам 57. В случае с алкилзамещенными производными гидразинов реакция приводит к образованию изомерных соединению 57 пирано[4,3-с]пиразол-4(2Я)-он°в 58
NHNH
Cl CI
Alk-NHNH,
В работах22'23 были синтезированы антибиотики, содержащие в качестве основного фрагмента пирановый цикл. Полученные промежуточные системы (61) ВМ 123 yl и ВМ 123 у2 применяются при борьбе с грамм-отрицательными бактериями, а также используются как профилактические средства против инфекций
В литературе существует немного работ, посвященных исследованию синтетических возможностей 1,3-дикарбонильных производных JV-замещенных пиперидинов и изучению биологической активности пиразолопиперидиновых производных. В работе24 было показано, что при взаимодействии морфолинового енамина Л^-ацетилпиперидона-4 (62) с рядом ацилирующих агентов и последующим гидролизом промежуточных производных получают 1,3-дикарбонильные соединения 63 Гетероциклизация 63 с замещенными производными гидразинов приводит к 4,5,6,7-тетрагидро-2//-пиразоло[4,3-с]пиридиновым соединениям 64 Фармакологические тесты показали, что все исследуемые 4,5,6,7-тетрагидро-2Я-пиразоло[4,3-с]пиридиновые соединения в той или иной степени проявляют анальгетическую, кардиотонизирующую и нейролептическую виды активностей
О
RCOCI
R NH2NH2OH
TV
64
Ac"' Ac "- Ac
Соединения 64 были детально исследованы ЯМР и ИК - спектральными" методами25 а также был проведен ряд теоретических расчетов стабильности таутомерных форм 64а и 64Ь методом CNDO/2. На основании полученных данных был сделан вывод, что образование таутомера 64а является более выгодным по сравнению с 64Ь.
Список литературы
Цена, в рублях:
(при оплате в другой валюте, пересчет по курсу центрального банка на день оплаты)
1425
Скачать бесплатно
23309.doc
Найти готовую работу
ЗАКАЗАТЬ
Обратная
связь:
Связаться
Вход для партнеров
Регистрация
Восстановить доступ
Материал для курсовых и дипломных работ
29.04.24
Результаты оценки психологических детерминант гражданской идентичности учащихся старших классов
29.04.24
Программа формирования гражданской идентичности старшеклассников
29.04.24
Психологические основания для разработки программы формирования гражданской идентичности старшеклассников
Архив материала для курсовых и дипломных работ
Ссылки:
Счетчики:
© 2006-2022. Все права защищены.
Выполнение уникальных качественных работ - от эссе и реферата до диссертации. Заказ готовых, сдававшихся ранее работ.